《神灭论》抓住了佛教的要害，而系统地阐述神灭思想更使佛教徒难以应对。因此一问世便朝野哗然，士林争相传抄。萧子良召集名僧名士，相与辩难，然无人能屈倒范缜。太原名士王琰撰文嘲讽范缜：“呜呼范缜，你怎么连自己祖先神灵所在都不知道！”范缜当即反唇相讥：“呜呼王琰，你知道自己祖先的神灵所在，怎么不杀身去追随它们呢？”让王琰碰了个硬钉子，哑口无言。萧子良又派名士王融对范缜说：“神灭之说不合道理，你却坚持己见，有伤名教，以你的才学，完全可以官至中书郎，而你却违背众人之意，自讨身败名裂。”范缜听后哈哈大笑，答道：“要是范缜卖论取官，恐怕早就做到尚书令、尚书仆射一类的高官了，何止是中书郎呢！”高官厚禄同样没能使范缜放弃真理。
齐梁禅替后，梁武帝笃信佛教，宣布佛教为“国教”，崇信有加，诏令臣下答难《神灭论》，朝野僧俗一齐上阵，轮番向范缜进攻，先后有66人写了75篇文章，其中仅沈约一人就写了《六道相续作佛义》《因缘义》《形神义》《神不灭义》和《难范缜神灭义》等五篇文章，以寿有长短来论证形、神之别；以形有多名，神也应有多名，来反对神不离形；以剑利和刀利来论证前生和后生。萧琛在《难神灭论并序》中则以梦境来证明形神相离。面对围攻，范缜毫不示弱，将《神灭论》改写成宾主问答的文体，共设31个问答，使全文更具有论战性。在这场大辩论中，史书称范缜辩摧众口，日服千人。以能言善辩著称的东宫舍人曹思文接连写了《难神灭论》《重难神灭论》，但与范缜交锋后，不得不承认自己情思愚浅，无法驳倒范缜。